Uno studio apre alla possibilità di puntare su una rara mutazione per intervenire biologicamente sul metabolismo e ridurre il rischio di malattie cardiometaboliche come diabete, cirrosi epatica e malattia coronarica
In un mondo in cui, secondo i dati Oms, oltre un miliardo di persone convive con l’obesità, lo hanno già battezzato come “il gene della magrezza”.
Ma le rarissime varianti (presenti in circa una persona ogni 7 mila) che provocano mutazioni del gene Fnip1, spegnendolo parzialmente, possono rappresentare molto di più.
Una sua rara mutazione sembra infatti spingere le cellule a consumare più energia e a utilizzare maggiormente i grassi. Chi la porta è più magro, ha meno grasso anche in visceri, addome e fegato, una glicemia e una quantità di glucosio legata all’emoglobina più basse e livelli più favorevoli di lipidi nel sangue.
Soprattutto, ha un rischio fino al 60% inferiore di alcune malattie cardiometaboliche.
Una scoperta che apre una nuova, promettente pista oltre i farmaci GLP-1.
L’effetto della riduzione della funzione di Fnip1 nell’uomo
Lo studio, pubblicato su Nature, parte dall’analisi genetica dell’esoma – la parte del Dna che contiene i geni codificanti per le proteine – di oltre un milione di persone americane, europee e asiatiche.
Nel campione preso in considerazione, i ricercatori sono partiti concentrandosi in particolare sulla ricerca di varianti genetiche rare associate al rapporto tra trigliceridi e colesterolo “buono” Hdl, utilizzato come indicatore dello stato metabolico dell’organismo e collegato, tra l’altro, a insulino-resistenza, diabete di tipo 2 e malattia coronarica.
Tra i 59 geni associati individuati, Fnip1 è emerso in maniera particolare. Da quasi 230 mila casi e oltre 265 mila controlli effettuati, i portatori eterozigoti di una delle 86 varianti differenti collegate a una perdita di funzione del gene hanno mostrato infatti una probabilità inferiore del 60% di presentare diabete di tipo 2, malattia coronarica, cirrosi e la steatosi epatica associata a disfunzione metabolica.
Una possibile spiegazione che è stata data a questa statistica è legata al fatto che, riducendo l’attività di Fnip1, sembra che il metabolismo utilizzi maggiormente le riserve energetiche. In condizioni normali, l’interazione tra la proteina prodotta dal gene e l’altra chiamata Flcn agisce infatti come una specie di freno al consumo energetico cellulare. Al contrario, quando viene ridotta questa attività aumentano processi legati a produzione e attività dei mitocondri, ossidazione degli acidi grassi, degradazione dei lipidi, attività lisosomiale e consumo di energia.
I risultati degli esperimenti e le prospettive
Per spingersi oltre la semplice associazione genetica, gli studiosi hanno quindi effettuato una serie di esperimenti.
Nell’uomo, così, si è provato a ridurre artificialmente l’espressione di Fnip1 nelle cellule principali del fegato.
In tal modo, si è riscontrato un aumento dei processi di degradazione dei lipidi e dell’espressione di geni coinvolti nella funzione dei lisosomi, ovvero la pulizia e la digestione della cellula attraverso speciali liquidi chimici che distruggono i rifiuti, il cibo e le parti vecchie della cellula stessa.
Un secondo esperimento ha riguardato i topi, sottoposti a una dieta ricca di grassi, manipolando la via Fnip1-Flcn nel fegato. E, da questa riduzione dell’interazione tra proteine, è derivato un minore aumento di peso, un minore accumulo di grasso, una presenza più bassa di grasso nel fegato, una migliore sensibilità all’insulina, con anche una riduzione dei livelli di questo ormone nella circolazione, minori trigliceridi epatici e alcuni segnali di maggiore ossidazione dei grassi.
A differenza dell’uomo, per avere effetti evidenti sul peso è stato però necessario inibire anche Fnip2.
Va sottolineato che le persone oggetto di studio sono soprattutto eterozigoti, ovvero presentano una sola copia del gene alterata. E non va dimenticato che, a una perdita completa della funzione di Fnip1, è associata una rara malattia autosomica recessiva, caratterizzata anche da immunodeficienza e cardiomiopatia ipertrofica. I risultati ottenuti suggeriscono comunque la possibilità di ridurre solo parzialmente l’attività della via Fnip1-Flcn per avere risultati positivi, potendo pensare, in prospettiva, a una nuova strategia terapeutica per alcune malattie cardiometaboliche.
Alberto Minazzi
